CAR-T疗法指南:儿科患者接受嵌合抗原受体T细胞治疗的管理指南

       2017年8月31日,美国FDA发布了历史性的重磅消息,第一款CAR-T细胞免疫治疗产品药物Kymriah批准上市。

CAR-T疗法指南:儿科患者接受嵌合抗原受体T细胞治疗的管理指南

2017年8月31日,美国FDA发布了历史性的重磅消息,第一款CAR-T细胞免疫治疗产品药物Kymriah批准上市。这样的治疗药物获批,让癌症和其他严重和危及生命的疾病有了崭新的治疗选择。

虽然CAR- T细胞免疫疗法在血液肿瘤中的疗效令人兴奋,但这种治疗方式也与独特的患者毒性反应相关,这些毒性反应很有可能导致非常快速和危及生命的心肺和/或神经系统恶化。因此,针对这种新型疗法临床管理指南的制定显得尤为重要。

2018年8月6日,Nature Reviews Clinical Oncology发表了关于CAR-T细胞免疫治疗相关的管理指南,该指南囊括了CAR-T疗法临床试验的多个方面,包括患者筛选、CRS等不良事件评估和应对、随访等。

(Nat Rev Clin Oncol. 2018 Aug 6. doi: 10.1038/s41571-018-0075-2. )

译者:楼小燕,张长风,俞磊


儿科患者接受嵌合抗原受体T细胞治疗的管理指南

摘要

2017年,一种自体嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法适用于患有复发和/或难治性CD19 急性淋巴细胞白血病的儿童和年轻成人,成为美国首批获得批准的基因疗法。这种创新形式的细胞免疫治疗虽然具有显著的应答率,但也会产生独特且较常见的严重的毒性反应,可能会导致快速的心肺和/或神经系统恶化。多学科的医疗警惕和必要的医疗保健基础设施对于确保最佳患者疗效至关重要,特别是当这些疗法从研究方案过渡到标准治疗时。在此,代表小儿急性肺损伤和脓毒症研究者(PALISI)网络造血干细胞移植(HSCT)小组和MD安德森癌症中心CAR T细胞治疗相关毒性(CARTOX)计划的作者合作提供了关于接受CAR T细胞治疗的儿童的护理指南。

背景

白血病是最常见的儿童期癌症,并且急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童白血病的最常见形式。在白血病首次定义之后的一个世纪里,白血病仍然是一种非常致命的致命疾病。1948年,由Sidney Farber制作的白血病儿童的精明观察导致了治疗上的突破-开启了一个充满希望的时代。从那时起,儿科肿瘤学合作组试验和E. Donnall Thomas在白血病患者中对造血干细胞移植(HSCT)的开创性工作已经导致儿童ALL治愈率的显着提高。尽管ALL患儿的整体缓解率(ORR)有所改善,但到目前为止,复发和/或难治性疾病患儿的治愈率仍然低得令人失望。在20世纪70年代,E.Donnall Thomas认为疾病复发后15%的挽救率在患者人群中是一个很有希望的结果,而之前的结果更为惨淡。从那时起,持久缓解率增加,支持治疗的其他显着改善,如抗菌预防和治疗,感染控制,HLA组织分型,免疫抑制,输血支持和儿科重症监护管理,从而提高患者的生存率。

2017年,FDA批准了第一种嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法,即tisagenlecleucel,难治性或二次或晚期复发B细胞前体ALL儿童和年轻成人的ORR接近90%。值得注意的是,这种新型基因工程,CD19靶向,自体T细胞免疫疗法被特别批准用于儿科和年轻成人适应症。虽然CAR T细胞免疫疗法是抗癌疗法中令人兴奋的范例转变,但这种治疗方式与独特的毒性相关,这可能导致非常快速和危及生命的心肺和/或神经系统恶化。因此,这种新型疗法需要多元化多学科团队的医疗警惕-以及相关的综合临床基础设施-以确保最佳疗效。

CAR T细胞通过患者自身(自体)T细胞或同种异体供体的T细胞的基因修饰而产生。通过病毒转导或非病毒基因转染激活分离的细胞并进行基因修饰。具体地说,修饰的CAR T细胞表达工程化的嵌合细胞表面受体,其包含细胞外抗原识别结构域,通常是抗体单链可变片段(scFv),其与至少一个细胞内信号传导结构域连接-通常T细胞受体的CD3ζ链加上一个或多个衍生自共刺激受体的结构域(如CD28或4-1BB配体受体(4-1BB;也称为TNFRSF9))。 CAR的细胞外部分能够识别特异性抗原(例如CD19),并且信号传导结构域刺激T细胞增殖,细胞溶解和细胞因子分泌,从而能够消除靶细胞。基因工程改造的自体或同种异体细胞表达的CAR分子通常靶向癌细胞表面的某些分子,对于无有效替代疗法的患者中表现出持久的缓解。

细胞因子释放综合征(CRS)和CAR T细胞相关性脑病综合征(CRES)被明确描述为与CAR T细胞和其他一些免疫疗法相关的独特毒性;然而,CRS和CRES的病理生理机制仍然知之甚少。 2018年5月报告的动物研究结果表明,受体单核细胞来源和/或巨噬细胞来源的IL-1,IL-6和一氧化氮(而非CAR T细胞衍生的细胞因子)是CRS和CRES严重程度的关键决定因素。实际上,CRS是由CAR T细胞引起的并且涉及其他免疫细胞的全身性炎症反应,其通常以发热,缺氧,心动过速,低血压和多器官功能障碍为特征。 CRES可以与CRS同时发生,也可以在CRS解决后发生,也可以与CRS没有关联,其特征是脑病,谵妄,癫痫发作,极少情况下会发生脑水肿。接受tisagenlecleucel的所有患者中几乎有一半需要密集监测和重症监护支持,主要是由于这些毒性。 CRS和CRES通常是可逆的,但可能是致命的。儿科专用管理指南,跨学科人员的综合培训,有效的沟通以及确保有足够资源的适当阶段性基础设施应有助于早期诊断和适当管理接受CAR T后开发CRS和/或CRES的儿科患者细胞疗法作为护理标准或根据研究方案-从而实现最佳疗效。在此,我们提供了在儿科癌症患者中使用CAR T细胞的共识指南。

指南制定

来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心(美国德克萨斯州休斯顿)的小儿急性肺损伤和脓毒症研究者(PALISI)网络的HSCT小组,CAR T细胞治疗相关毒性(CARTOX)计划的专家小组,以及其他几个在CAR T细胞治疗方面具有广泛兴趣和经验的机构被召集来制定这些指南。 PALISI网络包括来自北美及其他地区> 90个儿科重症监护病房的临床研究人员。 PALISI HSCT小组致力于通过协作临床和转化研究改善HSCT和细胞治疗期间和之后需要重症监护的儿童的健康和生存。指南小组由一个多学科和跨专业团队组成,包括为儿科和成人患者提供HSCT专业知识的医生,转化免疫治疗研究人员,儿科重症监护医师,神经科医生,儿科护士,高级实践提供者,药剂师,临床护理专家和护理人员。来自不同医疗中心的管理员和医疗保健管理员。该小组采用改良的德尔菲法,旨在为各种CAR T细胞疗法(护理标准和/或研究方案管理)的安全管理,CRS和/或CRES的早期识别以及这些方法的管理提供全面毒性反应管理指导。证据级别和建议强度基于Shekelle及其同事描述的分类方案(补充资料 表1)。表1提供了我们的主要建议摘要和相关的支持证据水平。

补充资料 表1  证据等级和推荐等级的解释

证据等级

定义

Ia

来自多个RCT的meta分析

Ib

来自至少一个RCT

IIa

来自至少一个正式临床,但无随机

IIb

来自至少一个非正式临床

III

来自非临床,例如比较研究、相关研究、病例对照等

IV

来自专家委员会报告或者权威专家的临床经验

级别

描述

证据等级

临床操作的价值

A

非常推荐

基于I级证据

严格遵守,除非有非常充分的反对理由

B

推荐

基于II级证据,或I级证据的推论

原则上应遵守,但需保持质疑的态度

C

可选

基于III级证据,或I/II级证据的推论

在临床决策时参考,具有较高参考价值

D

可选

基于IV级证据,或I/II/III级证据的推论

在决策时参考,但可能被新发现的证据所推翻

表1. 使用CART治疗的关键因素

内容

证据级别

推荐级别

医院愿意遵照产品标签和FDA批准的REMS的指南

IV

D

患者筛选依据FDA批准的适应症以及关键临床执行的入排,并依照每个新的产品的特点进行针对性修订

IV

D

知情需要包括风险和获益的描述,包括单采、化疗预处理、CRS、CRES、桥接化疗、ICU治疗(呼吸机、透析、强心针)、IL6拮抗治疗

IIA

B

合适的时候进行儿童知情;可以考虑符合患者年龄的预设医疗指示。在知情过程中进行儿童身体和心理辅导可能会有好处

IV

D

儿科患者单采可能需要单采导管。严格监视单采中的低血压、低钙血症、导管相关疼痛,尤其是对于婴儿和幼儿等无法语言表述症状的患者

IIA

B

我们建议选择FC作为化疗预处理,除了①出血性膀胱炎;②患者对环磷酰胺耐受

IIA

B

为了防止病情快速恶化,如果患者是在门诊接受CART回输,则患者住院的标准应该放低,尤其是出现发热或者其他提示CRS/CRES的症状时

IIA

B

基于已发表的关于tisagenlecleucel用于CD19 rrALL儿童的数据,我们应考虑回输后患者住院至少3-7天

IIA

B

CRS评级依照 表 2每12小时进行一次,如果需要可以更频繁的进行

IIA

B

患者和陪床人员如果有信息反馈,则应给予高度重视,因为CRS前期症状可能很轻微

III

C

在CRS风险期(回输后2周内),以下4种情况如果出现1种,则就应考虑CRS的可能性:①超过38℃的发热;②低血压(1-10岁收缩压<70 2x年龄;10岁以上收缩压<90mmHg;长期降压药出现用药减量);③不吸氧情况下出现缺氧(动脉血氧饱和度<90%);④根据CTCAE v5.0和 表 2判断出现器官毒性

IIA

C

对窦性心动过速要保持高度警觉,因为其可能是CRS的早期症状(心动过速的判断参考对应年龄的标准值)

IIA

B

我们推荐PALICC的ARDS(急性呼吸窘迫综合征)评价标准作为CRS相关缺氧的评价

IIA

B

急性肾损伤可以使用CTCAE判断,采用pRIFLE和KDIGO对于少尿症的定义

IIA

B

儿科托珠的使用:<30kg使用12mg/kg;其余使用8mg/kg

IIA

B

CART相关的HLH/MAS可以使用IL6拮抗治疗和激素来缓解,不过也有难治的案例,对于难治案例可以使用全身或鞘内IL1R抑制剂阿那白滞素,参考HLH-2004控制指南;这方面还需进一步研究

IIA

C

我们推荐使用CAPD(康奈尔大学儿童精神错乱评估)工具(>12岁可用CARTOX-19评分系统)来对住院患者筛查谵妄,住院患者24小时进行至少2次,门诊患者至少每天进行一次,直到度过CRES危险期

IIA

C

应考虑与ICU部门(例如VPS,虚拟儿童ICU系统)的前瞻性合作,以保证细胞治疗情况可以准确的录入CIBMTR(国际血液和骨髓移植研究中心)服务器,并同时将ICU的情况导入合适的儿科急救护理团队服务器

IV

D

我们强烈建议考虑使用QLAY(质量调整生命年)来评估长期缓解,并估计降低护理花费

IV

D

我们建议CART项目寻求FACT的IEC(免疫效应细胞)认证来保证质量标准的遵守

IV

D

表1是对以往CAR-T治疗经验的总结,对后续CAR-T临床治疗具有很大的指导意义,囊括了CAR-T治疗相关的一些细节问题。如知情需要包括风险和获益的描述,包括单采、化疗预处理、CRS、CRES、桥接化疗、ICU治疗(呼吸机、透析、强心针)、IL6拮抗治疗;建议选择FC作为化疗预处理,除了①出血性膀胱炎;②患者对环磷酰胺耐受;CRS、CRES等不良事件的评级、应对措施和注意事项。

结论

为了改善CAR T细胞治疗和必要的支持治疗,从而维持儿童的CR率,我们建议在最早的可接受时间点促进儿童参加新药的试验。在这方面,正在研究CAR T细胞疗法在儿童中治疗实体瘤和其他血液恶性肿瘤的应用(NCT03126864,NCT01953900,NCT02311621和NCT03056339)。此外,考虑早期或早期使用CAR T细胞疗法可以使患者免于与传统化学疗法和/或放射疗法相关的急性和长期毒性。 CAR T细胞治疗是否应该进行allo-HSCT或重复CAR T细胞输注也需要进行探索。未来的研究旨在改善CAR T细胞的持久性,从而在不需要进一步治疗的情况下诱导长期缓解是一项重要的要求。改善患者预后的首要承诺,尤其是治疗选择有限或无治疗的儿童,是关键。

目前,白细胞分离术制备CAR表达细胞所需的时间是CAR T细胞疗法的主要限制。研究用CAR T细胞或其他免疫效应物(如CAR NK细胞)治疗的第三方,现成的同种异体方法的努力是令人兴奋的潜在替代品。

需要进行额外的长期前瞻性研究以了解病理生理学并制定CRS和/或CRES的早期识别和最佳治疗策略。此类研究应涉及广泛的合作努力,因为这些毒性是多方面的,需要跨学科的护理。反应和不良事件发生率以及晚期效应可能会因各种宿主,疾病和CAR T细胞特征而异;因此,需要一个全面而强大的登记处来指导未来优化和扩大CAR T细胞疗法使用的努力。

本文由上海优卡迪原创编译,转发请标明出处 。


俞磊博士个人简介:

华东师范大学生物医学工程和技术研究所所长,“紫江特聘教授“,博士生导师,优卡迪首席科学家,上海市药学会第十一届药剂专业委员会委员、中国研究型学会细胞治疗专业委员会委员。俞磊教授1984年毕业于上海第一医学院(现复旦大学医学院)医学专业,随后于上海中山医院心外科任心胸外科医生位。1990-1996年获得加拿大阿尔伯塔大学医学微生物和免疫学博士学位。1996-1999年,在加州大学圣地亚哥分校任博士后研究员,师从“基因治疗”之父的Theodore Friedman。1999年-2000年,在犹他大学药学院药剂学系任助理教授。2000年-2012年在美国加州圣地亚哥创建了NDT公司,出任副总裁。2012年底回国。俞磊教授致力于细胞免疫治疗技术的深化、转化、和临床治疗,专注于基因治疗、细胞免疫治疗和其它干细胞治疗的研究和产业化。


关于优卡迪

全国热线:021-50813188

上海优卡迪生物医药科技有限公司成立于2015年2月,目前专注于治疗血液肿瘤的CAR-T技术和产品的开发。优卡迪与宾大Carl June团队(全球最顶级的CAR-T研发团队 )和国内多家著名大型三甲医院血液科的临床研究中心合作,保证了公司CAR-T技术处于世界领先地位以及产品的规范和质量,目前完成血液肿瘤CAR-T临床研究案例接近300例,并且达到了和国际临床试验中所报道的疗效相一致的预期效果。优卡迪在上海张江高科技园区里建成完整的从技术研发实施到能生产和质控临床级别的质粒、慢病毒载体和CAR-T细胞的GMP标准体系。截至2017年6月底,公司提交CAR-T技术相关发明专利25项。优卡迪是魏则西事件后第一家成功完成超亿元融资的中国CAR-T公司,其融资额记录迄今为止没有被打破。2018年1月与海南海药达成战略合作,双方将围绕生物医药和细胞治疗领域开展合作,依托海南海药的产业资源优势,结合优卡迪在生物医药和细胞治疗方面的研究与技术积累,计划在海南博鳌国际医疗旅游先行示范区投资建设一个基因与细胞治疗中心。