中金医药国内创新药联合调研 - [优卡迪]纪要

       识别T细胞的.血液肿瘤具有高发病率和高死亡率:2015年美国白血病、非霍奇金淋巴瘤死亡人数分别是24,450,19,790。中国每年新发淋巴瘤8.82万例,死亡5.12万例,白血病新发7.53万例,死亡5万。全球血液肿瘤市场约在500亿美元......

中金医药国内创新药联合调研 - [优卡迪]纪要

 

优卡迪:安全的CAR-T方成赢家

       识别T细胞的.血液肿瘤具有高发病率和高死亡率:2015年美国白血病、非霍奇金淋巴瘤死亡人数分别是24,450,19,790。中国每年新发淋巴瘤8.82万例,死亡5.12万例,白血病新发7.53万例,死亡5万。全球血液肿瘤市场约在500亿美元。目前对所有血液肿瘤的治疗方案,首先是化疗,再后面就是考虑骨髓移植,骨髓移植前又有一些抗体药物,美罗华等。但所有这些无法难治或复发的肿瘤,即R/R型,在急性白血病占60-70%,恶性淋巴瘤占20-40%,这些基本无法治愈。 面对这些病人,属于unmet disease。急需新的方法治疗。

       2012年,宾大报道对一例病例来使用CAR-T疗法,成为革命性突破。发明人Carl June也因此在今年ASCO拿到一个奖。此例治愈患者是一个小女孩,也成为“明星”病人。2013年年底Science把CAR-T技术列为医疗技术突破中首位。

        CAR-T的原理:抗肿瘤牵涉到人体内的免疫体系。识别T细胞的抗原释放,然后T细胞激活,然后清除肿瘤细胞。CAR-T技术是将这三步骤融合在一个分子内,转染到T细胞表面,这样就不需要原本抗原识别、激活的步骤,同时不需要MHC系统,另外他能在体内自生增值。这样就具有准确、迅速、强大、持续的特点。

        CAR-T技术目前是个性化治疗,制备需要的T细胞来源于病人,当然如果匹配也可以用共质的异体血液,然后通过病毒载体转录CAR-T细胞,然后回输入病人体内。现在所有美国三大公司都使用慢病毒和逆转录病毒载体转录,这两种病毒都可把CAR-T基因插入T细胞genome中,从而扩增时通过DNA复制扩增CAR-T基因。

       目前CAR-T技术有四代,第一代是一个以色列教授发明的,T细胞加入识别肿瘤的一个single-chain antibody,识别CD-3 domain,同时能激活一部分T细胞反应,但在临床上没有杀伤效果,也无法扩增;第二代插入一个共刺激域,使CAR-T细胞不但识别肿瘤细胞,同时放大信号,刺激T细胞扩增,这是美国三大公司最主要的关键技术;第三代信号继续放大,再串联一个共刺激域,比如Juno使用CD-28,norvatis使用CD-137即4-1BB;第四代各式各样,有的加入自杀基因、或细胞因子比如IL-12使CAR-T细胞在体内存活更长。

       现在的临床结果:根据美国三大公司的试验数据,对B-ALL的CR指标,即完全缓解率,达到90%左右,对R/R-NHL达到50%,R/R-MM达到35%左右。对于B-ALL,三家产品分别是JCAR-014,CTL019,KTE-C19,;对NHL,Juno的JCAR-017,Kite的KTE-019, 对MM,是Bluebird/Celgene的bb2121,病理还比较少,目前处在phase I。综合来说CAR-T对B细胞淋巴瘤疗效最好。

       优卡迪在2015年5月11号治疗了第一例病人,在陕西省人民医院,已经处于放弃的状态,回输CAR-T之后一周就出院了,很不可思议,两年前他找到了一个五星级酒店保安队队长的工作。我们最小的病例是2岁半,大家知道白血病患者是小孩多,经过了治疗两周后治愈。我们一个患者还在治疗后怀孕生了孩子,这也是CAR-T和化疗的不同,能极大的提高病人的生活质量,化疗造成呕吐,CAR-T发几天烧就好了。

       CAR-T是一个平台技术,只要改变靶标就可以治疗相应的肿瘤。技术门槛其实很低,但这只是很浅的一个入门。我们在全国做了R/R-BLL共122个病人,CR在86%左右,但我们最好的地方其实在安全性,三大公司CRS都是在30%以上,我们在20%左右。其实Juno的产品为什么被FDA终止,不是因为CRS,而是中枢神经副作用,是脑水肿而死。CRS在美国,病人进了ICU基本能救得回来,但在中国没办法救。我们的技术出现严重中枢神经副作用非常低,122例中只有1例,1.6%,这个原因还在寻找。另一个临床关注的就是复发率,复发时间长短也是评价CAR-T技术的一个指标,我们复发在缓解后时间大于6个月的比例是63%,和美国三大公司也没有很大差别。总体上,对于难治复发性B细胞淋巴白血病,我们的efficacy和美国公司可以说已经没有什么差别。

       对于淋巴瘤的治疗,我们做了9例病例,CR率5/9, PR率3/9,CRS有一例3级,CRS是不可避免的而且也是疗效的判断标准,如果回输后完全没有CRS,可能说明没有疗效,所以这是一个矛盾,你又希望他有CRS,又不希望太大。CRS一般分5级,第三级是发烧,血压下降,但一般通过增压药和吸氧就可以维持,到了4级就需要进ICU,上呼吸机,在中国ICU条件没有那么好,死亡率就比较大。

       现在的竞争已经不是拼疗效,而是安全性。现在临床最大的顾虑一是CRS,二是神经毒性,三是脱靶效应,最主要的还是上面两个。现在如果哪个公司说我多么有效,这已经是第一阶段,大家都已经过了,现在谈论的主要是安全性。今年5月9号kite发生一例死亡,股票一下跌了13%,但通过治疗方案的调整现在还好,但大家知道Juno的死亡案例发生后,就终止了,开始归结于预处理的问题,但后来不用氟达拉滨了之后还是出现了一例脑水肿死亡,所以最终被终止。诺华当时给人一个有些负面的感觉,就是去年撤销了关于CAR-T的400人团队,因为他认为对于治疗B-ALL已经技术没有问题,但实体瘤还有很大难点,他是一个制药公司而不是研发机构,于是他把技术开发交给研究机构,也就是宾大来研发。

       这其实牵涉到对于大的制药公司,时机是一个很重要的问题,类似于之前的抗体,最初都是Genentech,Amgen等小公司来开发,大公司还是守在小分子上,但后来看到全球销量最大的都是单抗,这时大公司着急了,比如Roche收购了Genentech。所以现在一旦有新的技术出来,大公司不管怎样先吃掉几个公司,然后可能觉得技术还不够,再卖出,就是这样。临床CAR-T产品的开发是一个长期的竞争,安全性才是赢家。

       我们优卡迪产品基于前四代产品,我们进一步关注的是安全性、增效、降低复发、以及向实体瘤开发。现在还是处于第5代,如何把安全性做得更好。举个例子,很多B-ALL有中枢性的反应,即脑白(白血病脑转移),这在全球都是排除在CAR-T治疗之外的,优卡迪基于自己具有安全性的技术有成功治疗脑白的案例。传统上我们认为有血脑屏障,但后来15年Nature上一篇文章报道其实中枢神经中也有淋巴的管道体系,所以CAR-T细胞是可以进入中枢神经里去的。

       CAR-T不能解决所有问题,另一个问题就是怎样适应症扩大。比如一个方向是联合骨髓移植,大家知道骨髓移植需要先清除肿瘤细胞,但有些病人本身是耐化疗、放疗的,用这些办法无法清除,这时CAR-T就可以发挥作用。我们做了一种是骨髓移植的CAR-T桥接,即帮助清除,病例数13,12例达到CR,有1例失败(免疫重建),第二个是移植后复发的治疗,11例中9例达到CR,2例达到PR,但未达到CR。

       我们和医院的合作是全方位的,并不是简单的给点钱我给你做细胞,从北到南布局了一些优质医院。现在我们和苏医合作,每月约有20例的CAR-T治疗。但并没有扩张到太多的医院,因为开展一个医院,你有时就要不得不尝试治疗更多的病人。

       我们现在申请专利25篇,实审15篇,其中一篇TCT国际专利。专利非常重要,这个是和你的business紧密相关的,要系统性的建立起壁垒。

       我们的临床产品2016年之前主要集中在难治复发B细胞白血病,2017年后开发了两个新产品NHL和MM。对于三大类疾病有不同的产品,有主打产品,不是一哄而上,但有时针对不同的病人,比如CD-19缺失的,就要用CD-22,38,123等等,这些都已经上了临床。另一方面就是说我们要自己生产,否则只是实验室的水平,所以我们建立了规范的B级实验室认证(灰尘数小于1000个/立方米),国内大多数还都是C级,现在我们定下了周浦医学院区的一个1300平方的生产基地,用以建立GMP生产体系。

       另外大家知道药品检测非常重要的一点,和技术不同的就是中检院。现在中检院的标准样品制定,慢病毒是用我们的样本,我们也是想为国内建立起这种技术标准。科研上慢病毒制备使用超速离心,但没法批量生产,所以我建议中检院引进我们的生产技术,能够把量做上去。另外中国细胞研究和治疗专家委员会,是由北京大学人民医院血液科主任黄晓军牵头的,我们也参与其中,大家是希望怎么把中国的细胞治疗做得更规范。

       从2012年公司建立到现在,我们已经治疗血液肿瘤178例,包括白血病,淋巴瘤,骨髓瘤。展望未来,我们希望能在血液瘤解决的基础上向实体瘤方向发展,第二个血液肿瘤能向国际化发展,我们在一带一路战略中和哈尔滨合作,他们是对口东欧,另外和对口东南亚的广东、云南等合作,我们都会参与进去,不仅仅是技术,还有business方面

Q&A

Q: 技术壁垒体现在什么方面?

A: 我想是两个方面,第一个有专利来体现,技术和别人不一样,载体技术,CAR的分子结构,这些我们都做了修改,载体技术影响到毒性。还一个就是know-how,在生产制备当中有自己的技术,不会形成专利。CAR-T是一个系统工程,不是单一的技术,他是一系列know-how累积起来的。

Q:  那么安全性主要来自哪方面?CRS是过表达还是载体带来的?

A: CRS是一个复杂反应,但总体是炎症因子,免疫反应也是炎症因子,跟噬血细胞综合征mix在一起。在技术开发中要尽量避免你的东西带来这些,至于作用产生过程中产生的无法分开,为什么我的比较好,是因为载体设计比较合理,额外产生的影响比较小。

Q:  国外几家企业都和国内企业合作,比如复星和Kite,药明和Juno。在此情况下,我们这样的公司优势在哪里?

A: 一个是产品价格,比如Kite在美国定位是大概60万美金,我们明显会比Kite更便宜;第二个,技术上的安全性确实是有优势;第三个,对于中国来说,政策上保护民族企业也有一定优势。

Q:  目前监管上应该细则还是摸索阶段,我们做试验遵循的是什么准则?出台之后是否会有政策风险?

A: 我们不能说现在做的100多例都是能够得到CFDA认可,我们做得是pilot study。三大公司引进到中国来,国家也是想看看他们是如何运作这个东西,学习一些规则。现在CFDA有一些海归博士,他们对美国审批心中有数。我们要准备好,应该绝对不会像药一样来审批,但也不是以前卫计委的方法。我一直认为关键是评估产品合格与否要有一个标准,现在中检院在建立标准,我估计半年以后会有一个明确政策。

Q:  目前监管进度?

A: 我觉得明天诺华的消息对我们很重要,如果批了,可能中国也会加快,如果不批,说安全性还要考虑,那可能还有一段时间。我们应该还是会跟随在美国的政策后面。

Q:  复发性高到底是什么原因,新的个性化疫苗和CAR-T是互补关系还是竞争?

A: CR标准的建立是指10000个细胞里找不到1个肿瘤细胞,但人体内白血病数量是10的12次方量级,所以这并不等于说达到CR就是肿瘤细胞完全消失,因为现在检测手段有限,所以他会表现为复发。第二个就是T细胞理论上有记忆能力继续存在,但很多时候他会lost。复发是复杂原因导致的,其中一个是可能与CAR-T细胞有关,可能最后剩余一个是记忆细胞,这样可以扩增,但也有情况是CAR-T细胞全部消亡;第二个就是虽然CAR-T细胞还有,白血病细胞还可能发生变异,精准治疗就没了作用。

刚才说的个性化疫苗是对实体瘤做得比较好,他有好多抗原,如果做好多CAR-T的成本就很高了,这是一个技术上的瓶颈。利用疫苗这个技术,发现了抗原之后培育他的抗体要三个月以上,再变成single-chain的还需要时间。这种情况下,病人如果能拖的过这个时间,就可以把两种技术结合。但大部分是拖不过的。对于时间问题,有公司使用通用的CAR,提前制备。这也是我们之后要做的。有一种做法是把产生免疫原性的部分敲除掉,但最近也有报道说这种做法会产生脱靶性,那么这样如果要成药,统一化制备就又是很大的障碍,还要查一下每一个具体脱靶脱到哪里的。做science和做制药还是不同,技术和实际应用还需要平衡。

Q:  CAR分子有专利吗?

A: 有,专利局应该已经公布,可以查到。

Q:  100多例病人,病情如何?比例如何?

A: 我们治疗的大多数病人都是已经没办法治的,不然不会选择CAR-T治疗,病人使用CAR-T一般两种情况,一没办法了,二是达不到其他治疗的标准。

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